陳小元/楊振/范文培Nat Biomed Eng：膜聯蛋白A5在腫瘤中的突釋通過阻斷凋亡細胞的吞噬作用增強細胞毒性T細胞反應
發布時間：2021-11-03 09:56:33 人氣：2214
癌癥免疫療法，尤其是治療性疫苗接種，通常不會產生強大的抗腫瘤免疫反應。在此，美國國立衛生研究院陳小元、楊震（標題處姓名有誤，特此更正，深表歉意）和中國藥科大學范文培實現了在腫瘤中從二硒化物橋連的有機硅制成的靜脈注射中空納米顆粒中爆發釋放膜聯蛋白A5，通過利用原發腫瘤作為抗原庫而產生了強大的抗腫瘤免疫。膜聯蛋白A5通過與垂死的腫瘤細胞上的吞噬標記磷脂酰絲氨酸結合，阻斷免疫抑制細胞凋亡并促進免疫刺激性繼發性壞死。
在腫瘤小鼠模型中，由于在腫瘤微環境的氧化條件以及腫瘤細胞的胞內還原條件下的二硒鍵斷裂，導致膜聯蛋白A5的爆發釋放誘導了系統性細胞毒性T細胞反應以及與腫瘤消退相關的免疫記憶，預防了腫瘤復發，并導致約50％患有原位乳腺腫瘤的小鼠徹底根除腫瘤。通過原位疫苗接種減少凋亡信號傳導可能是適應性抗腫瘤免疫反應產生的通用策略。
本文描述了一種基于二硒鍵橋接的HMSeN–ANX5 @ HOMV納米制劑的多功能納米技術，可用于原位治療性疫苗提供個性化的癌癥免疫治療。可生物降解且具有生物相容性的二硒鍵橋接的大孔HMSeN可以通過簡單的混合和孵育而無需添加有機溶劑來固定膜聯蛋白A5，從而有助于維持蛋白質有效載荷的生物活性。
在這項研究中，HMSeN在氧化性腫瘤微環境和生物還原性細胞內環境中均迅速降解，并誘導按需爆發性釋放膜聯蛋白A5。釋放的膜聯蛋白A5阻止了磷脂酰絲氨酸在垂死的腫瘤細胞上的暴露，從而阻止了巨噬細胞對其識別，并使免疫抑制性細胞凋亡朝著免疫刺激性繼發性壞死轉移，從而將腫瘤轉變成可觸發特異性、強大免疫反應的抗原庫。系統給藥后，HMSeN–ANX5 @ HOMV引起腫瘤微環境炎癥，增強了DC的宿主活化，引發了強大的細胞毒性T細胞免疫應答，并誘導了免疫記憶。
包含一種或幾種腫瘤抗原的大多數傳統腫瘤疫苗無法克服腫瘤異質性。因此，抗原不一定與特定腫瘤完全相關。在此處描述的方法中，原發腫瘤本身充當原位抗原貯庫，其中包含啟動強大的抗腫瘤免疫反應所需的所有腫瘤相關抗原表位和損傷相關分子模式。另一個好處是，這種針對原位治療性疫苗的方法避免了繁瑣的體外腫瘤抗原生產。合成無定形二氧化硅通常被美國食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration）視為安全材料，硒是人體中抗氧化酶的重要成分，有助于潛在的臨床轉化。總之，鑒于大多數當前的癌癥治療方法均可誘導細胞凋亡，因此原位治療性疫苗方法可為開發個性化原位腫瘤疫苗提供強大而直接的通用方法。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41551-020-0599-5
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