《AM》賀超良、陳學(xué)思院士：兩性離子水凝膠包MOF膠囊，pH 響應(yīng)自分解，用于高效口服 Exendin-4 遞送
發(fā)布時(shí)間：2021-07-06 16:19:42 人氣：1876
摘要
口服肽或蛋白質(zhì)遞送被認(rèn)為是日常皮下注射的革命性替代方案；然而，在胃腸道環(huán)境和由粘液和上皮細(xì)胞層組成的腸上皮的障礙方面仍然存在重大挑戰(zhàn)，導(dǎo)致生物利用度低。
為了防止胃腸道降解并促進(jìn)穿過腸粘膜的滲透，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所賀超良研究員、陳學(xué)思院士團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種封裝兩性離子水凝膠涂層金屬有機(jī)框架 (MOF) 納米顆粒的 pH 觸發(fā)自解包膠囊。MOF 納米粒子具有高 exendin-4 負(fù)載能力，兩性離子水凝膠層賦予獨(dú)特的滲透能力，通過粘液層和上皮細(xì)胞對納米載體的有效內(nèi)化。除了耐胃功能外，由于大量二氧化碳?xì)馀莸目焖佼a(chǎn)生，pH 響應(yīng)膠囊在腸道環(huán)境中急劇分離，從而觸發(fā)納米顆粒的突然釋放。將載有 Exendin-4 納米顆粒的膠囊口服給藥到糖尿病大鼠模型中后，血漿 Exendin-4 水平顯著提高超過 8 小時(shí)，導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素分泌顯著增加和顯著的降血糖作用，具有相對藥理學(xué)可用性17.3%。由于低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，這種口服 exendin-4 策略將為日常和簡便的糖尿病治療提供巨大的潛力。相關(guān)論文以題為A pH-Triggered Self-Unpacking Capsule Containing Zwitterionic Hydrogel-Coated MOF Nanoparticles for Efficient Oral Exendin-4 Delivery發(fā)表在《Advanced Materials》上。
主圖導(dǎo)讀
示意圖1 含有 Ex@MIL101@Gel± 納米顆粒用于口服 exendin-4 遞送的 pH 觸發(fā)自解包膠囊的圖示。通過丙烯酰改性的 NH2-MIL101納米粒子、NIPAM 和 MPDMSA 以 GDA 作為交聯(lián)劑的自由基共聚，獲得含有 exendin-4 的水凝膠涂層 MOF 納米粒子。膠囊保護(hù)載有肽的納米粒子免受胃的酸性環(huán)境的影響，并在腸道中解包，產(chǎn)生二氧化碳?xì)馀菀源龠M(jìn)納米粒子的運(yùn)動(dòng)。納米顆粒的兩性離子表面進(jìn)一步有助于穿過腸道上皮層的運(yùn)輸。
總結(jié)
該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并制造了一種含有兩性離子 MOF-Gel 納米顆粒的新型 pH 觸發(fā)自解包膠囊。pH 響應(yīng)膠囊在酸性胃環(huán)境中保持其完整性，而由于 pH 響應(yīng) Eudragit L100-55 涂層的溶解和碳酸氫鈉和檸檬酸之間隨后的氣泡生成反應(yīng)，它們在中性腸液中被解包。產(chǎn)生的氣泡促進(jìn)了粘液溶液中納米顆粒的運(yùn)輸。
此外，MOF-Gel 納米顆粒顯示出超過 40% 的高 exendin-4 負(fù)載含量，并且肽在含有磷酸鹽的溶液中快速釋放。與沒有水凝膠殼或帶單電荷水凝膠殼的 MOF 納米顆粒相比，具有兩性離子水凝膠殼的 MOF 納米顆粒顯示出增強(qiáng)的粘液滲透和 Caco-2 和 E12 細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)化。基于熒光成像，在空腸注射到 BALB/c 裸鼠后，含有羅丹明 B 標(biāo)記的 exendin-4 的 Ex@MIL101@Gel± 納米顆粒與游離的 exendin-4 相比表現(xiàn)出增強(qiáng)的腸道 exendin-4 吸收。此外，Au@MIL101@Gel±@Cap 的口服給藥進(jìn)一步證實(shí)了口服給藥的 MOF-Gel 納米顆粒的有效腸道吸收。在糖尿病大鼠模型中口服給藥后，Ex@MIL101@Gel±@Cap 導(dǎo)致血漿 exendin-4 水平顯著升高，有效刺激內(nèi)源性胰島素分泌，對糖尿病大鼠產(chǎn)生顯著的降血糖作用，具有顯著的降血糖作用。相對藥理利用率為 17.26%。與口服胰島素治療相比，使用 exendin-4 發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。包括水凝膠包覆的MOF納米顆粒和pH響應(yīng)膠囊在內(nèi)的載體材料可以輕松獲得，高DLE和exendin-4顯著增強(qiáng)的口服利用度促進(jìn)了成本節(jié)約，同時(shí)為糖尿病患者提供了極大的便利和依從性優(yōu)勢.因此，含有兩性離子水凝膠包被的 MOF 納米顆粒的腸道環(huán)境觸發(fā)的自解包膠囊作為載體具有巨大的潛力，可以克服口服肽遞送以有效治療糖尿病的關(guān)鍵障礙。
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