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導(dǎo)語

大量研究報道金屬有機(jī)框架（MOF）結(jié)構(gòu)具有模擬酶的功能，但由于其類酶催化活性較低，因而使得其在催化性能和治療效果方面不能令人滿意。基于此，中科院長春應(yīng)化所曲曉剛研究員和任勁松研究員等人2021年在Angewandte Chemie International Edition 上發(fā)表了“Nature-Inspired Construction of MOF@COF Nanozyme with Active Sites in Tailored Microenvironment and Pseudopodia-like Surface for Enhanced Bacterial Inhibition”一文，該研究利用源于自然的靈感設(shè)計并構(gòu)建了具有定制微環(huán)境活性位點和偽足類表面的MOF@COF納米酶（NMC_TP-TTA），從而增強(qiáng)納米酶的催化和治療效率。研究中采用“順序生長”的方法來合成NMC_TP-TTA。首先溶劑熱法制備NM-88并通過席夫堿反應(yīng)形成NM-88-CHO，接著COF共價連接Tp 和 TTA 構(gòu)建NM-88-CHO，最后將連接到NM-88-CHO上形成NMC_TP-TTA。所得到的納米粒子在活性位點周圍形成特定的微孔環(huán)境，通過非共價相互作用富集和激活底物分子，這種樹杈狀結(jié)構(gòu)納米酶可以如同中性粒細(xì)胞“偽足”樣捕獲細(xì)菌并產(chǎn)生ROS有效地殺死細(xì)菌。

研究內(nèi)容

1. MOF@COF的合成與表征

研究人員用具有過氧化物酶樣活性NH₂-MIL-88B（Fe）（NM-88）作為模型納米酶，通過席夫堿反應(yīng)形成醛功能化的納米酶NM-88-CHO。用TP和TTA共價連接COF構(gòu)建表面COF_TP-TT。最后通過溶劑熱法將COF_TP-TTA和NM-88-CHO以共價連接方式形成MOF@COF納米酶。SEM,EDS,FTIR表明MOF@COF納米酶的成功制備（圖1 A,B,C,I）；COF _Tp-TTA、NM-88 和 NMC _Tp-TTA ζ 電位 （圖1D）；不同PH條件下NMC _Tp-TTA和 NM-88的類過氧化物酶活性（圖1F,G）。研究人員觀察到與NM-88相比，MOF@COF的過氧化物酶樣活性明顯提高，并且僅COF_Tp-TTA無法催化TMB的氧化。因此，MOF@COF的增強(qiáng)催化能力可能歸因于其在COF_Tp-TTA的組成和結(jié)構(gòu)方面的優(yōu)勢以及在周圍微環(huán)境提供活性位點模仿氨基酸殘基的功能，激活與底物的催化反應(yīng)，從而增強(qiáng)催化能力。掃描電鏡和透射電鏡觀察到MOF@COF具有“偽足”形態(tài)和多孔結(jié)構(gòu)。

圖1，A)NMC_Tp-TTA的TEM圖像；B）EDS圖像；C，D）COF_Tp-TTA，NM-88和NMC_Tp-TTA的FT-IR和ζ電位；E）NMC_Tp-TTA的過氧化物酶樣活性示意圖；F，G）通過監(jiān)測pH 2–7在652 nm處TMB的吸收，NMC_Tp-TTA和NM-88的過氧化物酶樣活性。H）對它們的過氧化物酶樣活性的定性分析；I）NMC_TTA-TFB，NMC_Tp-TAPB，NMC_TAPB-TFB的TEM圖像。

2. MOF@COF與細(xì)菌相互作用

基于中性粒細(xì)胞形成偽足包圍并捕獲細(xì)菌的行為，研究人員推測具有偽足樣形態(tài)的MOF@COF可以緊密捕獲細(xì)菌，并通過原位產(chǎn)生的ROS有效殺死細(xì)菌。接下來對MOF@COF的體外抗菌進(jìn)行研究中，作者設(shè)置了六個不同的組來研究其對耐藥金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌活性，結(jié)果顯示在NM-88和MOF@COF的協(xié)助下，H₂O₂以劑量依賴性方式顯著抑制了兩種細(xì)菌的生長（圖2 A, B）。通過平板計數(shù)和定量分析表明，單獨的NM-88幾乎不會抑制細(xì)菌生長，單獨的NMC_Tp-TTA表現(xiàn)出輕微的降低，而MOF@COF聯(lián)合H₂O₂降低細(xì)菌存活率比其他組更有效（圖2 E）。并且SEM測試結(jié)果表明帶有偽足樣的MOF@COF緊緊撕扯細(xì)菌的細(xì)胞壁，導(dǎo)致輕微的結(jié)構(gòu)變形，這可能源于MOF@COF與細(xì)菌的細(xì)菌細(xì)胞壁之間的多價拓?fù)湎嗷プ饔?圖2 F)。MOF@COF聯(lián)合H₂O₂的抗菌效果增強(qiáng)是由于MOF@COF與細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)合增強(qiáng)，以及MOF@COF自身產(chǎn)生原位.OH，可更直接有效地破壞病原體。

圖2，在不同處理條件下與H₂O₂共孵育后金黃色葡萄球菌（A）和大腸桿菌（B）的存活率；不同處理后金黃色葡萄球菌（C）和（D）大腸桿菌的存活率；E）不同處理對金黃色葡萄球菌（左）和大腸桿菌（右）的菌落照片，（I）PBS，（II）H₂O₂，（III）NM-88，（IV）NMC_Tp-TTA，（V）NM-88 + H₂O₂，（VI）NMC_Tp-TTA+ H₂O₂；（F）金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的SEM圖像。

3. MOF@COF促進(jìn)傷口愈合

接下來進(jìn)一步研究MOF@COF的體內(nèi)應(yīng)用。通過采用小鼠傷口感染模型，探索了它們在體內(nèi)消除細(xì)菌的潛力。研究人員構(gòu)建金黃色葡萄球菌感染傷口模型，采用不同治療方式。實驗結(jié)果表明，NMC_Tp-TTA+ H₂O₂組中出現(xiàn)輕度炎癥和一些膠原蛋白形成，平板計數(shù)定量分析發(fā)現(xiàn)NMC_Tp-TTA+ H₂O₂組的菌落最少（圖3 C,D）。治療5天后，NMC_Tp-TTA+ H₂O₂組表現(xiàn)出最佳的傷口愈合效果，且傷口面積最小（圖3 B）。因此可以得出結(jié)論，COF_Tp-TTA可以增強(qiáng)NM-88納米酶的催化和治療性能，并表現(xiàn)出令人欣慰的抗菌效果。

圖3 ，A）對金黃色葡萄球菌傷口感染模型的治療策略示意圖；B）在第1天和第5天用不同處理方法處理的傷口感染模型的圖像；（C）用不同處理方法從傷口組織中分離出的細(xì)菌菌落的圖像；D）處理5天后，從小鼠獲得的皮膚組織的H＆E和膠原蛋白I免疫組織化學(xué)染色（比例尺為50μm）。

總結(jié)

MOF@COF納米酶以MOF的金屬節(jié)點為活性中心,隨后生長的COF結(jié)構(gòu)會產(chǎn)生多級納米空腔以在活性位點附近形成合適的孔環(huán)境，可以富集并激活底物分子,進(jìn)而增強(qiáng)對細(xì)菌的抑制作用。此外，COFs具有的類偽足表面使得該系統(tǒng)能夠有效地捕捉細(xì)菌，從而進(jìn)一步增強(qiáng)該納米酶的治療效率。綜上所述，這一研究不僅可以促進(jìn)新型納米酶的發(fā)展，而且也將拓寬MOF/COF基雜化材料的生物學(xué)應(yīng)用。

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